在生命科學(xué)技術(shù)加速演進(jìn)的驅(qū)動(dòng)下，醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了從傳統(tǒng)到現(xiàn)代、從經(jīng)驗(yàn)到科學(xué)的四個(gè)階段的演變過程，當(dāng)前已經(jīng)進(jìn)入現(xiàn)代醫(yī)藥3.0時(shí)代。隨著高通量基因測(cè)序、CRISPR-Cas基因編輯等技術(shù)的快速更新迭代，合成生物這把探索生命奧秘的新鑰匙，與醫(yī)療健康的融合更加緊密，實(shí)現(xiàn)了從“造物致知”到“造物致用”的進(jìn)階式發(fā)展。
數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開資料整理，北國(guó)咨繪制
圖1 生物醫(yī)藥四個(gè)發(fā)展階段
一、應(yīng)用方向
當(dāng)前，合成生物在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用已日益廣泛，其通過重新設(shè)計(jì)和構(gòu)建生物系統(tǒng)，為原料藥/中間體、基因治療、細(xì)胞治療、RNA藥物等諸多方向帶來了全新的思路和技術(shù)方法，提供了更加精準(zhǔn)定量的科研范式、更加綠色高效的生產(chǎn)方式和更加有效可靠的醫(yī)療模式。據(jù)CB Insights數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)療健康已成為合成生物的第一大應(yīng)用領(lǐng)域，2019年全球市場(chǎng)規(guī)模就已達(dá)到21億美元，占比高達(dá)40%，并預(yù)測(cè)2024年將達(dá)到50億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為18.9%。
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圖2 合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域應(yīng)用方向
二、應(yīng)用價(jià)值
（一）原料藥/中間體生產(chǎn)更加綠色高效
原料藥是一種具備藥效的活性藥用成分，可以直接用于藥品制劑的制備；而中間體是原料藥制造過程中的一系列化學(xué)物料或化合物，需要進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為原料藥。
在合成生物時(shí)代，原料藥/中間體的生產(chǎn)方式正逐漸從傳統(tǒng)的植物提取、化學(xué)合成法以及生物發(fā)酵法，朝著更為高效、更為清潔的“細(xì)胞工廠”轉(zhuǎn)變。“細(xì)胞工廠”以細(xì)胞自身的代謝機(jī)能作為“生產(chǎn)流水線”，以酶作為催化劑，通過計(jì)算機(jī)輔助，設(shè)計(jì)高效、定向的生產(chǎn)路線，以及通過基因技術(shù)強(qiáng)化的代謝途徑，將生物細(xì)胞改造成能夠生產(chǎn)人類所需特定物質(zhì)的“超級(jí)工廠”。目前，利用該技術(shù)已可大規(guī)模生產(chǎn)青蒿素、核黃素等原料藥，有效降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率，如我國(guó)100立方米工業(yè)發(fā)酵罐生產(chǎn)出的青蒿素，與5萬畝農(nóng)業(yè)種植獲得的產(chǎn)量相當(dāng)，極大降低了生產(chǎn)成本、資源消耗和對(duì)環(huán)境的污染。當(dāng)前針對(duì)天然稀缺原料紫杉醇中間體的生物合成也已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室階段。
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圖3 “細(xì)胞工廠”生產(chǎn)紫杉醇
（二）基因治療方式更加精準(zhǔn)靈活
基因治療是指將編輯修改后的目的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，以糾正或彌補(bǔ)由缺陷或異?；蛞鸬募膊?，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。
合成生物學(xué)為設(shè)計(jì)和構(gòu)建基因治療系統(tǒng)提供了一種更為精確的手段。首先，合成生物技術(shù)提供了基因編輯工具，如第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9。與前兩代技術(shù)相比，CRISPR-Cas9設(shè)計(jì)更為簡(jiǎn)單，成本更低且對(duì)于相同靶點(diǎn)具有更好的靶向效率，這使得基因編輯的應(yīng)用得以加速，以及針對(duì)復(fù)雜遺傳疾病的治療更加精確和個(gè)性化。此外，合成生物學(xué)還提供了一種新型基因開關(guān)技術(shù)，能夠根據(jù)需要打開或關(guān)閉基因，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)能夠迅速停止治療。
截至目前，合成生物技術(shù)在基因治療領(lǐng)域已有一些產(chǎn)品獲得了國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，進(jìn)入了市場(chǎng)。
表1 利用合成生物技術(shù)已上市的部分基因治療產(chǎn)品
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（三）細(xì)胞治療應(yīng)用更加安全有效
細(xì)胞治療通常可分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療。干細(xì)胞治療是通過利用干細(xì)胞的自我更新和分化能力來修復(fù)、替換或再生受損的組織和器官，而免疫細(xì)胞治療則是利用特定類型的免疫細(xì)胞，識(shí)別并殺死被病原體感染的細(xì)胞或者變異的細(xì)胞，以增強(qiáng)或調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，達(dá)到治療疾病的效果。
合成生物技術(shù)在細(xì)胞治療中的應(yīng)用多體現(xiàn)在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，其通過在體外對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)性的處理后再回輸人體內(nèi)，使免疫細(xì)胞能夠殺傷腫瘤細(xì)胞、去除病毒等，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。其優(yōu)勢(shì)包括：（1）提高細(xì)胞治療的靶向性。通過引入新的受體或改造現(xiàn)有的受體，如CAR-T細(xì)胞治療就是通過合成生物技術(shù)改造T細(xì)胞，使免疫細(xì)胞能夠更為精準(zhǔn)地識(shí)別并攻擊特定腫瘤抗原。（2）提高細(xì)胞治療的安全性。通過合成生物學(xué)設(shè)計(jì)，可以使細(xì)胞在特定代謝產(chǎn)物積累到一定程度時(shí)自動(dòng)停止生產(chǎn)，避免可能的毒性積累。（3）降低細(xì)胞治療的免疫原性。通過使用人源化基因線路或細(xì)胞封裝技術(shù)，可以減少患者免疫系統(tǒng)對(duì)外來細(xì)胞的識(shí)別和攻擊，從而降低免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
表2 運(yùn)用合成生物技術(shù)的國(guó)內(nèi)獲批的CAR-T產(chǎn)品
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（四）RNA藥物開發(fā)成功率有望提高
RNA藥物因其對(duì)靶標(biāo)具有高度的特異性，使其在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面表現(xiàn)出色，已成為藥物研發(fā)的新星。目前最受關(guān)注的RNA藥物主要有：信使RNA（mRNA）、小干擾RNA（siRNA）、調(diào)控蛋白活性的RNA適配體（RNA aptamer）等。
合成生物技術(shù)的出現(xiàn)，有望解決RNA藥物分子易降解、在體內(nèi)半衰期相對(duì)較短的問題，使其成為理想的藥物開發(fā)選擇。以mRNA為例，一是可運(yùn)用堿基修飾技術(shù)，對(duì)mRNA進(jìn)行密碼子優(yōu)化、核酸修飾和多聚腺苷酸化等，顯著降低了mRNA的免疫原性并提高了其在體內(nèi)的半衰期；二是通過采用自切割內(nèi)含子或酶促反應(yīng)的方法，可以將mRNA分子結(jié)構(gòu)改造成環(huán)形核酸，以增強(qiáng)藥物分子的穩(wěn)定性。
三、總結(jié)
合成生物技術(shù)在醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用前景廣闊，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了新的思路和動(dòng)力，但在技術(shù)成果轉(zhuǎn)化和應(yīng)用過程仍存在諸多難點(diǎn)，推進(jìn)發(fā)展建議如下：
聚焦關(guān)鍵技術(shù)實(shí)現(xiàn)自主創(chuàng)新。在基因編輯等關(guān)鍵技術(shù)上，我國(guó)的原創(chuàng)性技術(shù)和相關(guān)專利都遠(yuǎn)少于美國(guó)，核心專利基本為外國(guó)所有。建議加強(qiáng)攻關(guān)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因組編輯新技術(shù)，推動(dòng)其向更精準(zhǔn)、高效、全面和智能的方向發(fā)展；針對(duì)大尺度DNA分子組裝的需求，開發(fā)更加高效的組裝方法，降低組裝成本、拓展組裝能力，滿足基因組設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域的需求，支撐我國(guó)合成生物技術(shù)從底層技術(shù)到成果轉(zhuǎn)化的全鏈條自主創(chuàng)新，站在生命科學(xué)新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的前沿。
加快工藝放大環(huán)節(jié)技術(shù)突破。合成生物技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室階段成功后，在工藝放大過程中仍會(huì)因發(fā)酵培養(yǎng)容易染菌，展現(xiàn)出極大的不穩(wěn)定性，90%以上的合成生物制造最終止步于放大。建議加強(qiáng)菌種改良與穩(wěn)定性研究，采用基因工程、代謝工程等手段對(duì)菌種進(jìn)行改良，提高其性能和穩(wěn)定性。同時(shí)，研究菌種在放大過程中的適應(yīng)性變化，采取相應(yīng)的措施保持菌種的優(yōu)良特性，并進(jìn)行多維度模擬和優(yōu)化，提高工藝放大的成功率。
強(qiáng)化全過程生物安全監(jiān)管。合成生物技術(shù)在醫(yī)療健康應(yīng)用過程中，存在基因污染、潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)安全與倫理問題，可能會(huì)引起公眾對(duì)其技術(shù)應(yīng)用的擔(dān)憂和不信任。未來需持續(xù)圍繞合成生物在醫(yī)療健康應(yīng)用的生物安全風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估、科研倫理規(guī)范、市場(chǎng)準(zhǔn)入等方面，加快制定針對(duì)性法規(guī)和政策，明確合成生物技術(shù)的使用邊界和要求。特別是在涉及國(guó)家安全、公共安全及公眾健康的敏感領(lǐng)域，需建立并實(shí)施全過程追溯體系，強(qiáng)化落實(shí)監(jiān)管職責(zé)。
參考文獻(xiàn)
[1]醫(yī)療健康：合成生物，引領(lǐng)未來［EB/OL］.https://research.cicc.com/frontend/recommend/detail?id=3436
[2]孫際賓.工業(yè)生物技術(shù)：細(xì)胞工廠創(chuàng)造綠色世界[N].光明日?qǐng)?bào)，2014-11-27(12).
[3]馬起鵬,李秀琴.晚期或復(fù)發(fā)性子宮肉瘤治療新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2020,12(5):23-28.
[4]細(xì)胞治療時(shí)代來臨，為復(fù)雜難治性疾病帶來希望，CDMO助力其快速發(fā)展
［EB/OL］.https://www.hillgene.com/news/20.html
[5]RNA藥物前途無限，遞送系統(tǒng)成研發(fā)瓶頸
［EB/OL］.https://www.iyiou.com/news/202005071002979
作 者
趙瑞鑫，長(zhǎng)期關(guān)注研究生物經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域
鄧 潔，咨詢工程師（投資），深耕生物經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域研究
